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La fibrosi cistica (mucoviscidosi)

letto 12736 volte | autore: Sebastiana Pappalardo, biologa (vai al curriculum)

         

La mucoviscidosi o “CF” (fibrosi cistica) è una malattia genetica recessiva. Ne è portatrice del gene difettoso una persona su 20. Una coppia di genitori entrambi portatori del gene CF avrà una probabilità su 4 di avere un figlio affetto. (La Fibrosi Cistica colpisce molti organi quali pancreas, fegato, intestino, polmoni. La manifestazione della malattia è variabile con possibilità di condizioni cliniche molto diverse).

Mucoviscidosi: ridare fiato a chi non ne ha più
Dalla scoperta del gene della mucoviscidosi (1989) sono stati compiuti molti progressi nella comprensione di questa malattia. La mucoviscidosi è legata una modificazione puntuale (mutazione) del gene responsabile della produzione di una proteina chiamata CFTR (dall'inglese Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator, in italiano regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica). Il ruolo essenziale di questa proteina consiste nel far transitare il cloro attraverso la parete di alcune cellule del polmone, del pancreas e della vescica biliare. Per una serie di fenomeni ancora non perfettamente chiari, la circolazione di un diminuito livello di cloro provoca l'ispessimento del muco che ricopre i bronchi e i canali pancreatici e interferisce con l'eliminazione delle secrezioni, favorendo l'infiammazione, la sovrainfezione dei tessuti e l'insorgere di condizioni mediche respiratorie.

L'esistenza di una anomali chiamata "mutazione" su ciascuno dei due geni CFTR di un individuo provoca la malattia, che sarà diversa in funzione dell'assenza, insufficienza e/o cattivo funzionamento della proteina CFTR. Attualmente, sono state contate più di 850 diverse mutazioni responsabili della malattia: la più frequente (70% dei casi) è chiamata DF508, e corrisponde alla perdita di un aminoacido della proteina CFTR. A seconda degli individui, la mucoviscidosi può danneggiare organi diversi, e con diversi gradi di gravità:

- danno polmonare, caratterizzato da infezioni ripetute;
- malattia ORL (otorinolaringoiatria): poliposi nasale, difficoltà a respirare dal naso, sinusite che provoca mal di testa tenaci…;
- insufficienza "esterna" del pancreas che comporta un difetto nella produzione degli enzimi indispensabili per la digestione o l'assorbimento dei grassi;
- altri disturbi a livello del tubo digerente: reflusso gastroesofageo, transito intestinale accelerato o rallentato con rischio di occlusione;
- insufficienza "interna" del pancreas che insorge preferibilmente in età adulta e provoca un diabete insulino-dipendente. Quest'ultimo fenomeno riguarda un quarto degli adulti affetti da mucoviscidosi;
- danni epatici, riguardano anch'essi un quarto degli adulti affetti da mucoviscidosi;
- difficoltà scheletriche: decalcificazione, dolori toracici, mal di schiena;
- sterilità nell'uomo nel 98% dei casi ed eventualmente disturbi della fecondità nella donna.

Per ragioni legate al tipo di mutazione, l'espressione della malattia è estremamente variabile da una persona all'altra. Alcune mutazioni comportano manifestazioni respiratorie e digestive, altre sono più orientate verso la sfera digestiva. È inoltre possibile osservare una forma molto attenuata della malattia: alcuni pazienti, sia portatori che affetti, non hanno mai contratto alcuna infezione polmonare, e scoprono la presenza della mutazione sul gene solo in occasione di un consulto per sterilità legata ad agenesia dei canali deferenti. Chi è solo portatore della Fibrosi Cistica (ha una sola copia del gene mutata e l'altra normale) può non avere mai sintomi o avere un espressione variabile.

2 milioni di persone nel mondo
La mucoviscidosi è una malattia autosomica recessiva, in altre parole è provocata da una mutazione di un gene che gli impedisce di funzionare normalmente. A esclusione dei cromosomi sessuali, ciascuno di noi possiede due copie diverse di ciascun gene, ereditate una dalla madre e una dal padre, e perché la malattia si sviluppi sono necessarie due copie mutate del gene. Esistono dunque nella popolazione dei portatori sani in perfetta salute perché possiedono un solo gene difettoso. Ma se un uomo e una donna sono entrambi portatori sani, ciascuno ha una probabilità su due di trasmettere il gene mutato, cioè una probabilità su quattro che il loro bambino sia malato. In altre parole, se due genitori portatori sani del gene hanno un figlio, questi avrà la mucoviscidosi nel 25% dei casi, sarà portatore di un'anomalia genetica nel 50% dei casi, e sarà totalmente indenne nel 25% dei casi. Le persone sane suscettibili di trasmettere il gene rappresentano il 4% della popolazione generale.

Lo screening
La diagnosi prenatale della mucoviscidosi (con prelievo di villi coriali) è proposta in caso di precedenti familiari o se la persona sa di essere portatrice del gene. Il test si effettua nella decima settimana di gravidanza. Nei neonati, il test si effettua il terzo giorno dalla nascita (prelievo di sangue dal tallone, consente anche di rilevare l'eventuale presenza di altre malattie quali la fenilchetonuria, la drepanocitosi, l'ipotiroidismo, l'iperplasia delle ghiandole surrenali. Nel caso dello screening per mucoviscidosi, si effettua un dosaggio della tripsina, l'enzima deficitario nella malattia. Se il test è anomalo, viene ripetuto. Se l'anomalia viene confermata si procede allo studio dei geni del bambino per ricercare la mutazione specifica responsabile della malattia. La diagnosi viene confermata dal test del sudore che ne misura la composizione chimica, caratteristica nella malattia. Negli adulti, la positività è data da una concentrazione del cloro superiore a 70 mmol/l.

I test
Esame citobatteriologico dell'espettorato. Consente di misurare nell'espettorato del paziente la natura e la quantità dei germi responsabili dell'infezione respiratoria e la loro eventuale resistenza o sensibilità agli antibiotici (antibiogramma). Questo test viene ripetuto frequentemente, una volta ogni tre mesi in caso di colonizzazione da Pseudomonas aeruginosa. I germi più frequentemente ritrovati nei bronchi dei pazienti sono, in ordine di comparsa secondo l'età: Haemophilus influenzae, (da 0 a 5 anni), Staphylococcies aureus (da 6 a 17 anni), Pseudomonas aeruginosa (presente in circa il 70% dei pazienti con età superiore a 17 anni). Possono inoltre essere presenti batteri assai vicini allo Pseudomonas, come Stenotrophomonas maltophilia e Burkholderia cepacia, comparsi più recentemente e spesso molto resistenti agli antibiotici. Si possono rilevare inoltre funghi come la Candida albicans o l'Aspergillus fumigatus.

Esplorazioni della funzionalità respiratoria. Consentono di misurare da un lato dei volumi: quantità d'aria presente nei polmoni in diverse circostanze, dall'altro delle carenze: la quantità d'aria per unità di tempo espulsa dal polmone. Le due misure più comuni sono la capacità vitale forzata e il volume di espirazione massima al secondo. Queste misure vengono espresse in percentuale in rapporto a delle norme in funzione del sesso, dell'età e dell'altezza della persona. Fattori come la stanchezza, la presenza o meno di sovrainfezione e perfino l'orario nel quale viene praticato il test possono far variare il risultato degli esami del 5-10%.

Dosaggio del gas del sangue arterioso (emogasanalisi). Si effettua a riposo, sotto sforzo e durante il sonno misurando la pressione arteriosa dell'ossigeno (Pao2), e del gas carbonico (PaCO2).
Radiografia del torace. Consente di fare il punto sull'evoluzione delle lesioni bronchiali.

TAC toracica. Consente di precisare la natura di una lesione rivelata dalla radiografia. Le anomalie sono precoci, diffuse e spesso discordanti con i segni clinici.

Oggi la mucoviscidosi non è trattabile. La terapia mira ai sintomi: l'alimentazione deve essere più ricca con un supplemento di alcune vitamine, i disturbi respiratori vengono trattati con sedute di aerosol quotidiane e una versione specifica della kinesiterapia che aiutano a liberare i bronchi. In alcuni casi si ricorre al trapianto dei polmoni. La speranza di vita di una persona affetta da mucoviscidosi è in media di 38-40 anni. Molte speranze di cura sono riposte nella terapia genica, il cui obiettivo è di apportare alle cellule una copia funzionale del gene coinvolto nella malattia.

La kinesiterapia respiratoria impiega l'aerosol per fluidificare il muco e le vibrazioni manuali per frammentare le secrezioni e facilitarne l'espulsione attraverso la tosse. Le infezioni bronchiali vengono sistematicamente trattate con gli antibiotici. L'intervento precoce e adattato migliora l'evoluzione della malattia e ritarda la comparsa dell'insufficienza respiratoria cronica.

In assenza di screening, la malattia si manifesta agli inizi con infezioni respiratorie frequenti, tosse cronica che compare prima del compimento del primo anno di vita. Le manifestazioni polmonari si accompagnano spesso a sinusite. I piccoli pazienti presentano spesso anche segni di denutrizione e ritardo nella crescita. Sul piano digestivo, l'insufficienza delle secrezioni pancreatiche provoca sovente diarrea cronica o costipazione. La malattia respiratoria si trasforma rapidamente in una malattia bronchiale cronica, provocando talvolta una deformazione toracica, ed evolve verso l'insufficienza respiratoria, con riflessi negativi sul cuore.

Più autonomia per i malati
La speranza di vita dei malati di mucoviscidosi sta aumentando, e in breve tempo siamo passati ai 39 anni di oggi dagli appena 7 anni del 1965. Anche i trattamenti, in continuo progresso, mirano a migliorare la qualità di vita e l'autonomia dei malati.

La trasmissione genetica
La mucoviscidosi è una malattia la cui trasmissione è detta autosomica recessiva. Le persone che possiedono una mutazione su un solo gene CFTR e un secondo gene CFTR normale non hanno la mucoviscidosi e vengono chiamate "portatori sani" o "eterozigoti". Quando entrambi i genitori sono portatori sani (eterozigoti), la probabilità di avere un figlio non affetto è di 3 su 4. La probabilità di avere un figlio con mucoviscidosi è di 1 su 4 (omozigote con mutazione). Quando uno dei due genitori è affetto dalla malattia (omozigote), la possibilità di concepire un figlio con mucoviscidosi dipenderà dall'altra metà della coppia:
- se l'altro genitore ha la mucoviscidosi, tutti i bambini nati dalla coppia ce l'avranno;
- se l'altro genitore è portatore sano della malattia (eterozigote), ci sarà una possibilità su due di avere un bambino affetto e una su due di avere un bambino solo eterozigote;
- se l'altro genitore non è portatore di una mutazione identificata della mucoviscidosi, la possibilità di avere un figlio affetto è molto bassa.
Sia il padre, sia la madre possono essere portatori del gene della mucoviscidosi, situata sul braccio lungo del cromosoma 7.

I problemi respiratori
Nella mucoviscidosi, la proteina CFTR è mutata e quindi difettosa. Questa proteina svolge un ruolo essenziale nel trasporto ionico delle cellule della superficie del polmone (le cellule epiteliali) e nel trasporto delle cellule più in profondità (le cellule ghiandolari). Queste anomalie comportano una disidratazione delle secrezioni bronchiali che diventano spesse e viscose, e non potendo essere espulse normalmente si accumulano nei bronchi. La loro presenza favorisce l'instaurarsi precoce di un'infiammazione che a sua volta facilita l'infezione, che tende a cronicizzare. La sovrainfezione provoca un'infiammazione che la perennizza, e che aggrava progressivamente la funzione respiratoria.

Tosse, espettorato e disturbo respiratorio
Le principali manifestazioni respiratorie della mucoviscidosi sono la tosse e il catarro (o espettorato) molto viscoso. Il disturbo respiratorio (dispnea) compare agli inizi quando il paziente compie uno sforzo importante, per poi aumentare con l'età e l'evoluzione della malattia. Nei sintomi ostruttivi della dispnea, che si apprezzano attraverso il volume di espirazione massima per secondo, l'albero bronchiale è "ostruito" a diversi livelli dal muco, soprattutto in presenza di un'infezione. Quando la persona espira, l'aria fatica a passare, e dopo l'espirazione resta nei polmoni un volume residuo maggiore del normale. I sintomi restrittivi, che si osservano attraverso la capacità vitale forzata, sono imputabili a una diminuzione della capacità polmonare complessiva. Sono provocati dalla modificazione dei tessuti polmonari consecutiva all'infiammazione cronica. Quando l'infezione respiratoria si intensifica, si osserva un aumento della tosse, l'espettorato diventa più opaco, spesso e abbondante. Il disturbo respiratorio aumenta di intensità e la persona è affaticata, inappetente, perde peso, e più raramente ha la febbre. Tutti questi segni devono mettere in allerta, perché la malattia può progredire rapidamente. In questo caso, bisogna consultare subito il medico per la prescrizione di un adeguato trattamento antibiotico.

Le complicazioni respiratorie
Il pneumotorace è la rottura di una bolla d'aria tra gli strati della pleure che circonda i polmoni. Si manifesta con dolore polmonare o difficoltà respiratoria. Il trattamento consiste in genere nell'applicazione di un drenaggio nella pleure per aspirare l'aria e consentire ai due strati della pleure di ricongiungersi. In qualche caso, quando il drenaggio plurale è insufficiente, si procede a un piccolo intervento chirurgico per toracoscopia. L'emoptisi si manifesta invece con la presenza di sangue nel catarro. Una emoptisi abbondante richiede l'intervento immediato del medico che valuterà l'eventuale ricorso all'arteriografia bronchiale per localizzare l'emorragia e praticare, nel caso, un'embolizzazione polmonare (ostruzione del vaso che sanguina).

Le malattie otorinolaringoiatriche
Sono in pratica una costante nel corso della mucoviscidosi, essenzialmente la sinusite cronica visibile con radiografia (opacità dei seni nasali). I sintomi sono variabili (può essere asintomatica). I polipi del naso e dei seni nasali (poliposi nasosinusale) sono anch'essi frequenti, e vengono trattati con terapia locale a base di cortisonici e lavaggio delle fosse nasali; queste procedure vengono in genere tentate prima di ricorrere alla chirurgia, dato l'elevato numero di recidive. I danni all'apparato auditivo sono rari.

venerdì 14 marzo 2008


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